Pełny tekst: Pregabalina i duloksetyna w leczeniu bólu neuropatycznego – dlaczego stosowanie leków off-label jest zgodne ze standardami postępowania i aktualną wiedzą medyczną, Jarosław Woroń (2024)

- Pregabalina iduloksetyna.pdf[0.12 MB]

Według najnowszej definicji zaproponowanej przez ekspertów izaakceptowanej przez Komitet ds. Taksonomii International Association for the Study of Pain (IASP) ból neuropatyczny to ból spowodowany uszkodzeniem lub chorobą somatosensorycznej części układu nerwowego.
Ból neuropatyczny to rozpoznanie objawowe. Przyczyna bólu neuropatycznego może być znana, najczęściej jest nią infekcja lub uraz, jednak bardzo często przyczyna jest nieznana. Ból może dotyczyć ośrodkowego układu nerwowego (ośrodkowy ból neuropatyczny) lub obwodowego układu nerwowego (obwodowy ból neuropatyczny). Ból neuropatyczny może występować samodzielnie lub łącznie zbólem receptorowym i/lub bólem psychogennym, jako jedna ze składowych tzw. bólu mieszanego. Najczęstsze zespoły obwodowego bólu neuropatycznego to:
•neuropatia cukrzycowa,
•neuralgia popółpaścowa,
•neuralgia trójdzielna,
•ból fantomowy,
•przetrwały ból pooperacyjny,
•ZWBM (zespół wieloobjawowego bólu miejscowego),
•ból neuropatyczny wprzebiegu choroby nowotworowej,
•ból neuropatyczny wprzebiegu zakażenia HIV.
Badania epidemiologiczne dotyczące bólu neuropatycznego są trudne do przeprowadzenia ze względu na złożony, subiektywny charakter bólu, różnorodność objawów wposzczególnych zespołach bólowych ibrak jednolitych klinicznie standardów jego rozpoznawania [1–6].
Większość ostatnich badań epidemiologicznych przeprowadzonych wEuropie wskazuje, że ból neuropatyczny występuje u6–8% populacji. Wniektórych jednostkach chorobowych częstość występowania bólu ocharakterze neuropatycznym jest dużo wyższa. Przykładowo wcukrzycy wchwili rozpoznania ból neuropatyczny występuje już u8% chorych, awzaawansowanym okresie choroby pojawia się nawet u30–60% pacjentów. Pacjenci zbólem neuropatycznym wodróżnieniu od chorych zbólem receptorowym mają zwykle wyższy stopień natężenia bólu, znacząco niższą jakość życia, stosują więcej leków przeciwbólowych, zgłaszają mniejszą ulgę wdolegliwościach oraz zdecydowanie większą częstość objawów niepożądanych.
Około 50% chorych, uktórych zastosowano właściwe leczenie, uzyskuje zadowalającą, ale zwykle tylko częściową (30–50%) ulgę wdolegliwościach. Uwielu chorych zbólem neuropatycznym stosowane są leki onieudowodnionej skuteczności, takie jak paracetamol iniesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [1, 7–10]. Ból neuropatyczny charakteryzuje się zmienioną reaktywnością neuronów na wielu poziomach układu nerwowego – od obwodowych włókien nerwowych aż do kory mózgowej. Uszkodzenie nerwu obwodowego generuje informację, która jest przekazywana wzdłuż włókna nerwowego do ciała macierzystego neuronu wzwoju rdzeniowym (DRG). Dochodzi tam do aktywacji ekspresji genowych iprodukcji drobin białkowych, które są transportowane śródaksonalnie do miejsca uszkodzenia, co prowadzi do powstawania nerwiaka.
Część tych drobin pozostaje wcentralnej części komórki wzwoju DRG, aczęść układa się na przebiegu włókna nerwowego. Drobiny te są op*rnymi na tetrodotoksynę kanałami sodowymi. Wwyniku ekspresji genowych dochodzi również do zmian dotyczących innych kanałów jonowych, takich jak kanały potasowe iwapniowe, oraz do tworzenia nowych receptorów adrenergicznych α2. Nowo powstałe receptory stają się źródłem samoistnych pobudzeń, mają również zdolność transdukcji, czyli zamiany każdego rodzaju bodźca (mechanicznego, termicznego, chemicznego) na impuls elektryczny. Dodatkowo są one wrażliwe na działanie amin katecholowych. Następstwem tych zmian jest powstanie bólu samoistnego inapadowego. Ta spontaniczna aktywność dotyczy nie tylko uszkodzonych neuronów, lecz także obszarów pierwotnie nieuszkodzonych. Najprawdopodobniej dochodzi do tego wwyniku ekspozycji na mediatory zapalenia uwalniane zkomórek Schwanna ikomórek układu immunologicznego. Uszkodzenie nerwu prowadzi także do powstania patologicznych połączeń pomiędzy różnymi rodzajami włókien nerwowych, tzw. efaps. Zmiany te są jedną zprzyczyn pojawienia się allodynii (wnastępstwie połączenia włókien przewodzących dotyk zwłóknami przewodzącymi czucie bólu – dotyk generuje wrażenia bólowe).
Wpowstawaniu bólu neuropatycznego obok strukturalnego uszkodzenia nerwu dużą rolę odgrywa również proces zapalny. Wmiejscu uszkodzenia nerwu dochodzi do uwalniania ztkanek inaczyń takich substancji, jak: bradykinina (BK), serotonina (5-HT), jony wodorowe, prostanoidy, cytokiny iwolne rodniki [11–14]. Wefekcie następuje napływ komórek układu immunologicznego, przesięk surowicy iobniżenie progu pobudliwości zakończeń nerwowych nerwów unerwiających pnie nerwowe. Procesy zapalne mogą doprowadzić do powstania bólu neuropatycznego nawet bez strukturalnego uszkodzenia nerwu. Wostatnich latach podkreślana jest również rola pobudzenia komórek gleju, komórek układu immunologicznego izwiększonego uwalniania prozapalnych cytokin wpowstawaniu przewlekłych zespołów bólowych zarówno po uszkodzeniu rdzenia kręgowego, jak inerwów obwodowych. Opisana reakcja immunologiczna przebiega na wielu poziomach.
Jednym zmechanizmów odpowiedzialnych za nasilanie doznań bólowych po uszkodzeniu struktur układu nerwowego irozszerzanie się obszaru odczuwania bólu oraz jego przewlekły charakter jest powstanie nadwrażliwości neuronów rdzenia kręgowego iwyższych pięter ośrodkowego układu nerwowego, zwane ośrodkową sensytyzacją. Ważną rolę wregulacji uwalniania neurotransmiterów odgrywają regulowane napięciem kanały wapniowe. Zaobserwowano zwiększoną produkcję podjednostek α2σ1 kanałów wapniowych po urazie nerwu, agabapentyna/pregabalina, której mechanizm działania wynika zinterakcji ztą podjednostką, skutecznie redukuje nadwrażliwość neuronów DRG oraz zmniejsza uwalnianie neurotransmiterów wsynapsach rogów tylnych rdzenia kręgowego. Wbólu neuropatycznym dochodzi również do zahamowania wszystkich zstępujących mechanizmów kontroli bólu (opioidowego, noradrenergicznego, serotoninergicznego, cholinergicznego, GABA-ergicznego, kannabinoidowego iadenozyny) [1, 7, 11].Standardy leczenia bólu neuropatycznego wskazują na konieczność indywidualizacji terapii.
Zgodnie zzaleceniami wleczeniu bólu neuropatycznego mogą być stosowane:
•leki przeciwdepresyjne (leki trójpierścieniowe, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny inoradrenaliny –SNRI),
•leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, okskarbazepina, lamotrygina, topiramat, pregabalina, gabapentyna, mirogabalina, kwas walproinowy),
•analgetyki opioidowe (tramadol, tapentadol, oksykodon, buprenorfina, morfina, metadon),
•leki tropikalne (5% lidokaina, 8% kapsaicyna),
•antagoniści receptora NMDA (ketamina, deks­trometorfan, amantadyna, memantyna),
•toksyna botulinowa.
Wybór poszczególnych leków powinien wynikać zobrazu klinicznego choroby, lokalizacji inatężenia bólu, atakże uwzględniać choroby współistniejące oraz inne leki stosowane przez pacjenta. Wtabeli 1 przedstawiono klasyfikację leków rekomendowanych wleczeniu bólu neuropatycznego zpodziałem na leki imetody postępowania stosowane wpierwszej idrugiej linii terapii wnajczęściej występujących zespołach bólu neuropatycznego [12–20].
Skuteczność leków stosowanych wleczeniu bólu neuropatycznego jest skorelowana zzastosowaną dawką. Wtabeli 2 zebrano informacje dotyczące dawek początkowych, zasad ich zwiększania oraz dawek zalecanych wleczeniu bólu neuropatycznego.
Wpraktyce klinicznej problem zaczyna się wsytuacji, gdy lekarz zgodnie zaktualną wiedzą medyczną zaleca jako koanalgetyki leki przeciwdepresyjne i/lub przeciwpadaczkowe, które wcharakterystyce produktu leczniczego (ChPL) nie mają wpisanego wprost wskazania do stosowania wbólu neuropatycznym. Pacjenci wnikliwie czytający ulotki dołączone do leków nierzadko mają wątpliwości izgłaszają się do lekarza zpytaniami, dlaczego mają przyjmować leki wskazane wpadaczce lub depresji, skoro nie ustalono unich takiego rozpoznania. Warto pamiętać, że wzwiązku zpostępem nauk medycznych coraz więcej leków jest stosowanych off-label, co nie oznacza, że nie istnieją wskazania do ich podania. Każdy lekarz ma obowiązek postępować zgodnie zaktualną wiedzą medyczną, aChPL jest tylko jednym zjej elementów. Co więcej, bez leków stosowanych off-label nie ma możliwości skutecznego izgodnego zaktualnymi zaleceniami postępowania wbólu neuropatycznym. Pacjent przed przepisaniem leków stosowanych wbólu neuropatycznym powinien otrzymać od lekarza wyczerpujące informacje na temat wybranej farmakoterapii, gdyż jak udowodniono wlicznych badaniach, taka rozmowa poprawia dyscyplinę wstosowaniu leków.
Warto także zwrócić uwagę, że pregabalina, gabapentyna czy mirogabalina zuwagi na swój mechanizm działania są jednymi znajskuteczniejszych leków inajbardziej wybiórczych wstosunku do podjednostki α2σ kanału wapniowego. To wapń powoduje aktywację czynnościową ognisk ektopowych wneuronach iaktywację fali czynnościowej, czego konsekwencją są dolegliwości bólowe. Co więcej, leki te poprzez hamowanie napływu jonów wapnia do ośrodkowego układu nerwowego przy udziale receptora NMDA zmniejszają hiperalgezję istabilizują funkcję komórek nerwowych. Podobnie jak upacjentów zpadaczką nie powinno być zatem jakichkolwiek wątpliwości co do racjonalności stosowania pregabaliny, gabapentyny imirogabaliny upacjentów zbólem neuropatycznym.
Podobnie leki zgrupy SNRI (duloksetyna, wenlafaksyna, milnacipran) wykazują korzystny wpływ upacjentów zbólem neuropatycznym. Wzstępujących szlakach kontroli bólu przekaźnikami, które odpowiadają za efekt analgetyczny, są noradrenalina iserotonina. Dlatego upacjentów zbólem bez objawów depresji wymienione leki mają wskazania kliniczne do stosowania, zgodne zaktualną wiedzą medyczną. Noradrenalina, której wychwyt zwrotny zostaje przez leki zahamowany, ma zdolność do łączenia się zreceptorami układu noradrenergicznego, które są obecne m.in. wczęści presynaptycznej, czego skutkiem jest wystąpienie hiperpolaryzacji izahamowanie wydzielania mediatorów probólowych. Efekt ten jest niezależny od działania przeciwdepresyjnego tych leków. Wtabeli 3 zebrano działania leków zgrupy SNRI, zktórych wynika ich efekt terapeutyczny wbólu neuropatycznym.
Należy przypomnieć, że upacjentów zbólem neuropatycznym izfibromialgią przeciwwskazane są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Serotonina wczęści obwodowej wywołuje efekt pronocyceptywny, który może także wystąpić wprzypadku uszkodzenia neuronów. Leki zgrupy SSRI mogą zmienić fenotyp bólu, co więcej – mogą indukować dolegliwości bólowe.

Piśmiennictwo

1.American Society of Anesthesiologists Task Force on Chronic Pain Management; American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine. Practice guidelines for chronic pain management: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Chronic Pain Management and the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine. Anesthesiology 2010; 112: 810-833.
2.Attal N, Bennet D, Treede RD. Neuropathic pain update: from basic mechanisms to clinical management. In: Tracey I(ed.). Pain 2012 – Refresher Courses 14th World Congress on Pain. IASP Press, Seattle 2012: 85-110.
3.Attal N, Cruccu G, Baron R iwsp. European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: 1113-1123.
4.Bennett MI, Attal N, Backonja MM iwsp. Using screening tools to identify neuropathic pain. Pain 2007; 127: 199-203.
5.Bouhassira D, Lantéri-Minet M, Attal N iwsp. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 2008; 136: 380-387.
6.Chaparro LE, Wiffen P, Moore RA iwsp. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults (Review). Cochrane Detabase Syst Rev 2012; 7: CD008943.
7.Chetty S, Baalbergen E, Bhigjee AI iwsp. South African Expert Panel: Clinical practice guidelines for management of neuropathic pain: expert panel recommendations for South Africa. S Afr Med J 2012; 102: 312-325.
8.Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J iwsp. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 2010; 85 (suppl): S3-S14.
9.Fallon MT, Laird BJ. Asystematic review of combination step III opioid therapy in cancer pain: an EPCRC opioid guideline project. Palliat Med 2011; 25: 597-603.
10.Haanpää M, Attal N, Backonja M iwsp. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain 2011; 152: 14-27.
11.Hansson P, Haanpää M. Diagnostic work-up of neuropathic pain: computing, using questionnaires or examining the patient? Eur J Pain 2007; 11: 367-369.
12.Langley PC. The prevalence, correlates and treatment of pain in the European Union. Curr Med Res Opin 2011; 27: 463-480.
13.Malec-Milewska M, Woroń J. Kompendium leczenia bólu. Wyd. III poprawione. Medical Education, Warszawa 2017.
14.Meradante S, Porzio G, Ferrera P iwsp. Tapentadol in cancer pain management: aprospective open–label study. Curr Med Res Opin 2012; 28: 1775-1779.
15.Smith BH, Torrance N. Epidemiology of neuropathic pain and its impact on quality of life. Curr Pain Headache Rep 2012; 16: 191-198.
16.Szczudlik A, Dobrogowski J, Wordliczek J iwsp. Diagnosis and management of neuropathic pain: Review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part one. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 262-271.
17.Szczudlik A, Dobrogowski J, Wordliczek J iwsp. Diagnosis and management of neuropathic pain: review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part two. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 323-435.
18.Torrance N, Ferguson JA, Afolabi E iwsp. Neuropathic pain in the community: more under-treated than refractory? Pain 2013; 154: 690-699.
19.Treede RD, Jensen TS, Campbell JN iwsp. Redefinition of neuropathic pain and agrading system for clinical use: consensus steatement on clinical and research diagnostic criteria. Neurology 2008; 70: 1630-1635.
20.Wordliczek J, Dobrogowski J. Leczenie bólu. PZWL, Warszawa 2017.

POLECAMY

KSIĄŻKI

• Choroby alergiczne w praktyce lekarza rodzinnego• Medycyna rodzinna.Podręcznik dla lekarzy i studentów